Faustino Claver, narrador y protagonista de esta aventura americana, inicia una nueva vida junto a los indígenas del continente recién descubierto, huyendo de la Inquisición, después de escapar de los piratas argelinos que asediaban la costa mediterránea. EI Manuscrito de fray Orza enlaza la historia de un amor secreto y apasionado con la epopeya de un pueblo libre que se esfuerza por defender su dignidad y su forma de vivir contra la ambición de unos invasores feroces que quieren imponer su ley a la fuerza.